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泊沙康唑工艺展示

来源:原创    作者:斯坦德    时间:2014-07-28   文章已被浏览:

 

泊沙康唑PPT下载

 

 

泊沙康唑工艺

 

 

一、基本情况
(一)药品名称
商品名:Noxafil®,诺科飞
中文名称:泊沙康唑
英文名称:posaconazole
CAS号:171228-49-2
汉语拼音:bo sha kang zuo
化学名称:4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮
(二)化学结构
化学结构式:

泊沙康唑.gif

 
分子式:C37H42F2N8O4   
分子量:700.777g/mol
(三)理化性质
白色至灰白色粉末,熔点164-164℃
(四)药理作用
本品结构与伊曲康唑类似,其作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成的关键酶——甾醇14α- 去甲基化酶,从而破坏膜的完整性,影响膜相连蛋白的功能,最终抑制真菌生长或杀灭真菌。白色念珠茵的突变株由于4α- 去甲基酶的突变,对依曲康唑、氟康唑、伏立康唑耐药,但对本品仍敏感。本品抑制烟曲菌、黄曲霉的甾醇生物合成比依曲康唑、伏立康唑更有效。。
(五)制剂的剂型和规格
口服混悬剂40mg/mL,105mL每瓶;
缓释片剂100mg;
注射剂18mg/mL,300mg
(六)适应症
泊沙康唑是三唑类抗真菌药,用于:
预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染
治疗口咽部念珠菌感染;
治疗对氟康唑和伊曲康唑耐药的口咽部念珠菌感染
(七)用法用量

适应症 用法用量
预防侵入式曲霉菌和念珠菌感染
缓释片剂:
初始剂量:300mg(3片)每次,第一天2次
维持剂量:300 mg(3片)每次,从第二天开始,每天1次。治疗持续时间取决于嗜中性白血球或免疫抑制的恢复。
200毫克(5毫升)每次,每天三次。治疗持续时间取决于嗜中性白血球或免疫抑制的恢复。
 
口咽念珠菌病
初始剂量100毫克(2.5毫升)每次,第一天2次;
维持剂量:100毫克(2.5毫升)每次,第一天1次,持续13天。
 
对氟康唑和伊曲康唑耐药的口咽部念珠菌感染
口服混悬液
400毫克(10毫升)每次,每天2次。治疗持续时间取决于嗜中性白血球或免疫抑制的恢复。
 

 
(八)注册分类与依据
根据《药品注册管理办法》 ,本品原料为化药3.1类,口服混悬剂为化药6类,缓释片剂为3.1类,静脉注射剂国内外均为上市,预定在国外获批后按照化药3.1类申报。
二、立题背景
泊沙康唑具有广谱活性的抗真菌剂的用途。体外和体内实验已经证明了泊沙康唑具有优良的抗念珠菌(包括白色念珠菌近光滑念珠菌,和热带念珠菌)活性,还具有抗其他机会致病性真菌、机会致病性念珠菌以及暗色孢霉菌和皮肤真菌活性,其中机会致病性真菌包括但不限于曲霉菌,梭霉菌,担子菌,牙生菌,粗球孢子菌,组织胞浆菌,接合菌以及足放线病菌。
携带人类免疫缺陷病毒(HIV)或具有获得性免疫缺陷综合征(AIOS)的免疫妥协患者,以及那些经历骨髓或固体器官移植的患者具有很高的发展成严重真菌感染的风险。在免疫妥协患者中最流行的真菌感染包括但不限于念珠菌病,曲霉病,隐球菌病和镰刀菌病。尽管可接受两性霉素B以及许多更新抗真菌剂治疗,但是侵入性真菌感染所致的发病率和死亡率依然很高。泊沙康唑是亲脂性药物,药代动力学实验已经显示了当泊沙康唑与高脂肪饮食一起服用时,以单日剂量给予泊沙康唑的口服生物利用度与禁食状态相比增长了约4倍。然而,由于免疫妥协患者常常难以口服给药,因此需要在禁食条件下评价泊沙康唑的药物动力学分布。
目前在患者中存在着未被满足的治疗多种真菌感染的医疗需求,尤其是免疫妥协患者中的侵入性真菌感染。泊沙康唑已在美国、欧洲等多个国家和地区上市,批准用于预防免疫力功能低下患者免招侵袭性曲霉菌和念珠菌的感染以及已经感染的患者的治疗。
正是在这种临床迫切需求的前提下,我们开发了泊沙康唑及其制剂。
三、国内外上市情况
泊沙康唑在2005年10月25日在欧洲首次上市,美国FDA于2009年9月15日批准了泊沙康唑口服混悬液,又于2013年11月25日批准缓释片剂,注射剂已获得FDA优先审评,预计2014年上半年会获得上市许可。
在中国,泊沙康唑口服混悬液于2013年6月3日获准进口,注射剂及片剂均已申请进口,受理日为2013年11月14日。陕西步长高新制药有限公司于2013年12月19日申请了泊沙康唑及干混悬剂(化药5类)。
四、国内外有关该品种的知识产权情况
(一) 行政保护、新药保护、新药监测期
    泊沙康唑最初由先灵葆雅开发,后先灵葆雅被默沙东收购,默沙东后续开发了片剂及注射剂,在中国境已申请国际多中心临床,目前尚未获批。
(二) 国内专利
1.化合物专利
   泊沙康唑的化合物专利为US94/14236,中国同族专利号为ZL94195025.5,申请日期为1994年12月20日。
2. 晶型专利
原研在国内于1998年10月5日申请晶型专利ZL98811886.6,公开了晶型I,II,III,其中晶型II,III不稳定,因此只保护了晶型I。
原研后续又开发了晶型Y并申请中国专利,申请号为200980119683.X,已获得授权,申请日为2009年5月28日。晶型Y具有与晶型I同样的稳定性,且晶型Y具有更好的水溶性。
3.制剂组合物专利
原研于2002年4月1日申请了口服混悬制剂专利,专利号为ZL02807740.7。
原研于2009年4月15日申请的片剂及胶囊制剂专利申请号为CN 200980122487,法律状态为质审查的生效,暂未获得授权。
原研于2005年5月27日申请了注射用混悬液制剂专利,采用最终蒸汽灭菌,申请号200580024854.2,无权,法律状态为公布后的视为撤回。
原研于2011年6月24日申请了静脉输注液制剂,申请号为CN 201180031488,法律状态为质审查的生效。
五、综合分析
泊沙康唑是伊曲康唑的类似物,于2005年上市的第二代三唑类抗真菌药物。侵入性真菌感染(IFIs)的总发病率仍在过去的20年内节节攀升。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多,尤其对接受长期治疗的患者来说,真菌感染的高发危险使抗真菌治疗药物受到了越来越广泛的关注。常见的真菌并不会引起健康人的全身感染,但那些免疫系统受到破坏的患者,如化疗、器官移植后接受免疫抑制疗法或患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者,则都是侵入性真菌感染的高危人群。这些患者一旦被感染,死亡率将高达60%~90%。另有统计数据显示,仅在美国,每年就约有130万住院患者遭受侵入性真菌感染的侵袭。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的不断增多,侵入性真菌感染的发病患者群将进一步扩大。泊沙康唑(posaconazole)是新型三唑类抗真菌药.抗真菌谱广,抗菌效力强。本品对曲霉和其他很多真菌都有杀菌作用.尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染(如曲霉,镰刀菌属和接合菌,球孢子茵)有效.因此本品有可能为全身性真菌感染者的治疗带来新的希望。与其他唑类抗菌药物不同的是,本品是口服制剂,更加方便,且药物不良反应少,耐受性好,用药安全。
 
点击下载了解泊沙康唑工艺市场分析以及经济预算

 

 

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